Représentants des aminosides

Sinusite

Les aminosides sont l'une des premières classes d'antibiotiques. Le premier aminoside - streptomycine a été obtenu en 1944. Actuellement, trois générations d'aminosides sont distinguées.

Classification des aminosides

1ère génération2ème générationIII génération
StreptomycineGentamicineAmikacin
NéomycineTobramycine
KanamycineNetilmicine

La principale signification clinique des aminosides réside dans le traitement des infections nosocomiales causées par des agents pathogènes aérobies à Gram négatif, ainsi que de l'endocardite infectieuse. La streptomycine et la kanamycine sont utilisées dans le traitement de la tuberculose. La néomycine, qui est la plus toxique parmi les aminosides, n'est utilisée qu'en interne et par voie topique.

Les aminosides ont une néphrotoxicité et une ototoxicité potentielles et peuvent provoquer un blocage neuromusculaire. Cependant, en tenant compte des facteurs de risque, l'administration unique de la totalité de la dose quotidienne, des traitements de courte durée et le TDM peuvent réduire le degré d'EIM..

Mécanisme d'action

Les aminosides ont un effet bactéricide, qui est associé à une violation de la synthèse des protéines par les ribosomes. Le degré d'activité antibactérienne des aminosides dépend de leur concentration maximale (pic) dans le sérum sanguin. Lorsqu'il est utilisé avec des pénicillines ou des céphalosporines, une synergie est observée avec certains microorganismes aérobies Gram négatif et Gram positif.

Spectre d'activité

Les aminosides des générations II et III se caractérisent par une activité bactéricide dose-dépendante contre les microorganismes Gram négatifs de la famille des Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Etc.), ainsi que les bacilles Gram négatifs non fermentants (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.). Les aminosides sont actifs contre les staphylocoques autres que le SARM. La streptomycine et la kanamycine agissent contre M. tuberculosis, tandis que l'amikacine est plus active contre M. avium et d'autres mycobactéries atypiques. La streptomycine et la gentamicine agissent sur les entérocoques. La streptomycine est active contre les agents responsables de la peste, de la tularémie, de la brucellose.

Les aminosides sont inactifs contre S.pneumoniae, S.maltophilia, B.cepacia, les anaérobies (Bacteroides spp., Clostridium spp., Etc.). De plus, la résistance de S.pneumoniae, S.maltophilia et B.cepacia aux aminosides peut être utilisée pour identifier ces microorganismes..

Malgré le fait que les aminosides soient in vitro actifs contre l'hémophilie, la shigelle, la salmonelle, la légionelle, l'efficacité clinique dans le traitement des infections causées par ces agents pathogènes n'a pas été établie.

Pharmacocinétique

Lorsqu'ils sont pris par voie orale, les aminosides ne sont pratiquement pas absorbés, ils sont donc utilisés par voie parentérale (sauf pour la néomycine). Après administration i / m, ils sont absorbés rapidement et complètement. Les concentrations maximales se développent 30 minutes après la fin de la perfusion i / v et 0,5-1,5 h après l'administration i / m.

Les concentrations maximales d'aminosides varient d'un patient à l'autre car elles dépendent du volume de distribution. Le volume de distribution, à son tour, dépend du poids corporel, du volume de liquide et de tissu adipeux et de l'état du patient. Par exemple, chez les patients souffrant de brûlures étendues, d'ascite, le volume de distribution des aminosides est augmenté. Au contraire, avec déshydratation ou dystrophie musculaire, il diminue.

Les aminosides sont distribués dans le liquide extracellulaire, y compris le sérum, les exsudats d'abcès, les liquides ascitiques, péricardiques, pleuraux, synoviaux, lymphatiques et péritonéaux. Ils sont capables de créer des concentrations élevées dans les organes avec un bon apport sanguin: foie, poumons, reins (où ils s'accumulent dans le cortex). De faibles concentrations sont notées dans les expectorations, les sécrétions bronchiques, la bile et le lait maternel. Les aminosides ne passent pas bien à travers le BBB. Avec l'inflammation des méninges, la perméabilité augmente légèrement. Les nouveau-nés atteignent des concentrations dans le LCR plus élevées que les adultes.

Les aminosides ne sont pas métabolisés, excrétés par les reins par filtration glomérulaire inchangés, créant des concentrations élevées dans l'urine. Le taux d'excrétion dépend de l'âge, de la fonction rénale et de la pathologie concomitante du patient. Chez les patients ayant de la fièvre, elle peut augmenter, avec une diminution de la fonction rénale, elle ralentit considérablement. Chez les personnes âgées, l'excrétion peut également être ralentie en raison d'une diminution de la filtration glomérulaire. La demi-vie de tous les aminosides chez les adultes ayant une fonction rénale normale est de 2 à 4 heures, chez les nouveau-nés - 5 à 8 heures, chez les enfants - 2,5 à 4 heures. En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie peut augmenter jusqu'à 70 heures ou plus..

Effets indésirables

Rein: La néphrotoxicité peut se manifester par une soif accrue, une augmentation ou une diminution significative de la quantité d'urine, une diminution de la filtration glomérulaire et une augmentation des taux de créatinine sérique. Facteurs de risque: dysfonctionnement rénal initial, âge avancé, doses élevées, traitements de longue durée, utilisation concomitante d'autres médicaments néphrotoxiques (amphotéricine B, polymyxine B, vancomycine, diurétiques de l'anse, cyclosporine). Mesures de contrôle: tests urinaires cliniques répétés, détermination de la créatinine sérique et calcul de la filtration glomérulaire tous les 3 jours (si cet indicateur diminue de 50%, l'aminoside doit être annulé).

Ototoxicité: perte auditive, bruit, sifflement ou sensation de "congestion" dans les oreilles. Facteurs de risque: âge avancé, déficience auditive initiale, doses élevées, traitements prolongés, utilisation concomitante d'autres médicaments ototoxiques. Mesures préventives: contrôle de la fonction auditive, y compris l'audiométrie.

Vestibulotoxicité: troubles de la coordination des mouvements, vertiges. Facteurs de risque: âge avancé, troubles vestibulaires initiaux, doses élevées, traitements prolongés. Mesures préventives: surveillance du fonctionnement de l'appareil vestibulaire, y compris la réalisation de tests spéciaux.

Blocus neuromusculaire: dépression respiratoire jusqu'à paralysie complète des muscles respiratoires. Facteurs de risque: maladies neurologiques initiales (parkinsonisme, myasthénie grave), utilisation concomitante de myorelaxants, altération de la fonction rénale. Interventions: chlorure de calcium IV ou médicaments anticholinestérases.

Système nerveux: maux de tête, faiblesse générale, somnolence, contractions musculaires, paresthésies, convulsions; lors de l'utilisation de streptomycine, une sensation de brûlure, un engourdissement ou une paresthésie au niveau du visage et de la cavité buccale peuvent survenir.

Les réactions allergiques (éruption cutanée, etc.) sont rares.

Les réactions locales (phlébite avec injection intraveineuse) sont rares.

Les indications

Thérapie empirique (dans la plupart des cas, elle est prescrite en association avec des β-lactamines, des glycopeptides ou des médicaments anti-anaérobies, selon les pathogènes suspectés):

Méningite post-traumatique et postopératoire.

Les aminosides du point de vue de la pratique moderne dans le traitement des infections des voies respiratoires

L'émergence des antibiotiques aminosides remonte à la découverte de la streptomycine, premier médicament actif contre Mycobacterium tuberculosis, en 1943 par le groupe de recherche de Zelman Waxman [1].

L'émergence des antibiotiques aminosides remonte à la découverte par le groupe de recherche de Zelman Waxman en 1943 de la streptomycine, premier médicament actif contre Mycobacterium tuberculosis [1]. Pour une découverte aussi exceptionnelle, Waxman a reçu le prix Nobel en 1952, lors de la présentation duquel il a été noté que «contrairement à la découverte de la pénicilline par le professeur Alexander Fleming, qui était en grande partie due à l'affaire, la réception de la streptomycine était le résultat d'un travail long, systématique et inlassable d'un grand groupe. scientifiques ".

Par la suite, sur la base de structures naturelles produites par divers représentants des actinomycètes (antibiotiques naturels) et parmi leurs dérivés semi-synthétiques, un grand groupe de médicaments antibactériens a été développé, qui constituait la classe des aminosides. Actuellement, il existe trois générations d'aminosides (tableau 1). La première génération comprend la streptomycine, la néomycine, la kanamycine et la monomycine, dont l'utilisation au stade actuel est limitée en raison de leur toxicité. La deuxième génération comprend la gentamicine, la tobramycine, la sisomycine et la nétilmicine. L'amikacine et l'isépamycine font partie de la troisième génération d'aminosides.

Le nom de ce groupe d'antibiotiques est dû à la structure moléculaire, qui est basée sur les sucres aminés liés par une liaison glycosidique avec la partie aglycone de la molécule (Fig.1).

Le mécanisme d'action des aminosides est associé à une inhibition irréversible de la synthèse protéique au niveau des ribosomes dans les microorganismes qui y sont sensibles. Contrairement à d'autres inhibiteurs de la synthèse des protéines, les antibiotiques aminosides n'ont pas d'action bactériostatique, mais bactéricide. Les aminosides des générations II et III ont un large spectre d'action antimicrobienne, principalement contre la plupart des microorganismes Gram négatif de la famille des Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Etc.), ainsi que les microorganismes Gram négatifs non fermentants bâtonnets (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) [2, 3, 4]. Les aminosides sont également actifs contre Staphylococcus aureus, en plus des souches résistantes à la méthicilline (MR). Les représentants individuels de la classe diffèrent entre eux par leur activité et leur spectre d'action. En particulier, les aminosides de 1ère génération (streptomycine, kanamycine) sont les plus actifs contre M. tuberculosis, la monomycine est efficace contre certains protozoaires. Tous les aminosides des générations II et III sont actifs contre P. aeruginosa, la tobramycine étant la plus active. La sisomycine est plus active que la gentamicine contre Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. (Tableau 2).

L'un des aminosides les plus efficaces est l'amikacine, qui est associée à la résistance à l'action des enzymes qui inactivent d'autres aminosides; par conséquent, l'antibiotique peut rester actif contre les souches de P. aeruginosa résistantes à la tobramycine, à la gentamicine et à la nétilmicine [2, 5, 12]. Un autre représentant de la troisième génération, l'isépamycine, est en outre actif contre Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp. et Nocardia spp.

Tous les représentants de la classe des aminosides sont inactifs contre S. pneumoniae, S. maltophilia, B. cepacia et les anaérobies (Bacteroides spp., Clostridium spp., Etc.). De plus, il convient de rappeler que la résistance de S. pneumoniae, S. maltophilia et B. cepacia aux aminosides est utilisée dans l'identification de ces microorganismes. Les aminosides in vitro sont actifs contre Shigella, Salmonella, Legionella, cependant, leur nomination pour ces infections est inacceptable, car ils sont cliniquement inefficaces contre les agents pathogènes localisés intracellulairement [2].

Dans certains cas, les aminosides ont un effet postantibiotique, qui dépend de la souche du micro-organisme et de la concentration du médicament au centre de l'infection..

Tous les aminosides sont caractérisés par pratiquement la même pharmacocinétique (tableau 3). Les molécules d'antibiotiques sont des composés hautement polaires, et donc peu solubles dans les lipides et, lorsqu'elles sont prises par voie orale, ne sont pratiquement pas absorbées par le tractus gastro-intestinal (moins de 2% entre dans la circulation systémique). En conséquence, la principale voie d'administration des aminosides est parentérale (à l'exception de la néomycine). La liaison des aminosides aux protéines sanguines est faible et varie pour différents antibiotiques de 0 à 30% (par exemple, la tobramycine ne se lie pratiquement pas aux protéines). Le temps pour atteindre la Cmax par injection intramusculaire est de 1 à 1,5 heure. Les aminosides ne subissent pratiquement pas de biotransformation, sont excrétés par les reins par filtration glomérulaire inchangée, créant des concentrations élevées dans l'urine. Le taux d'excrétion dépend de l'âge, de la fonction rénale et de la pathologie concomitante du patient (par exemple, avec la fièvre, il augmente, le médicament est éliminé à un taux élevé chez les toxicomanes, à un taux plus faible chez les femmes enceintes, avec une diminution de la fonction rénale, le taux d'excrétion ralentit considérablement). La demi-vie de tous les aminosides chez les adultes ayant une fonction rénale normale est de 2 à 4 heures; en cas d'insuffisance rénale, la période peut augmenter jusqu'à 70 heures ou plus. Les concentrations maximales d'aminosides varient d'un patient à l'autre et dépendent du poids corporel, du volume de liquide et de tissu adipeux et de l'état du patient. Par exemple, chez les patients souffrant de brûlures étendues, d'ascite, le volume de distribution des aminosides est augmenté. Au contraire, avec déshydratation ou dystrophie musculaire, il diminue.

Les aminosides sont capables de créer des concentrations élevées dans les organes avec un bon apport sanguin: foie, poumons, reins, au contraire, de faibles concentrations sont observées dans les expectorations, les sécrétions bronchiques, la bile et le lait maternel. Les aminosides ne traversent pas bien la barrière hémato-encéphalique, mais avec l'inflammation des méninges, leur perméabilité augmente.

Compte tenu des particularités de la pharmacocinétique des aminosides, ainsi que de la toxicité spécifique potentielle de cette classe d'antibiotiques, il est nécessaire de calculer correctement la dose des médicaments utilisés. La dose d'aminosides (non seulement chez l'enfant, mais aussi chez l'adulte!) Doit être calculée en fonction du poids corporel, en tenant compte des caractéristiques individuelles du patient (âge, fonction rénale, localisation de l'infection).

Les facteurs qui déterminent la dose d'aminosides sont [2]:

Doses chez l'adulte et l'enfant de plus d'un mois: streptomycine, kanamycine, amikacine, 15–20 mg / kg / jour en 1–2 injections; gentamicine, tobramycine - 3-5 mg / kg / jour en 1-2 administrations; nétilmicine - 4–6,5 mg / kg / jour en 1–2 administration.

La pratique moderne d'utilisation des aminosides prévoit l'introduction du médicament une fois par jour, ce qui se justifie à la fois d'un point de vue microbiologique (effet bactéricide dose-dépendant, à début rapide; effet post-antibiotique à long terme) et clinique (moins de toxicité des aminosides avec une administration unique avec une efficacité thérapeutique similaire) [2, 3]. Actuellement, une seule administration quotidienne d'aminosides est utilisée pour la plupart des indications (à l'exception de l'endocardite et de la méningite). Avec une seule administration, les aminosides sont mieux administrés par voie intraveineuse en 15 à 20 minutes.

Il est extrêmement important que les aminosides soient caractérisés par la variabilité des paramètres pharmacocinétiques. Avec l'introduction de la même dose, des taux sanguins potentiellement toxiques (10-14 μg / ml) d'aminosides naturels peuvent être détectés en moyenne chez 10% des patients, des concentrations inférieures à celles requises pour un traitement adéquat sont détectées chez 25% des patients et plus [3]. À cet égard, les plus préférables sont les médicaments semi-synthétiques - l'amikacine et la nétilmicine, qui présentent le moins de variabilité des indicateurs. De plus, ce groupe de médicaments est caractérisé par un couloir de sécurité étroit, c'est-à-dire un écart insignifiant entre les niveaux efficaces et toxiques des concentrations sanguines. À cet égard, le seul moyen d'optimiser le traitement par les aminosides est une surveillance pharmacocinétique constante, qui permet d'exclure la création de taux toxiques ou sous-thérapeutiques du médicament dans le sang (Tableau 4).

Lors de la surveillance thérapeutique, déterminez: 1) la concentration maximale d'aminosides dans le sérum sanguin - 60 minutes après l'administration intramusculaire du médicament ou 15 minutes après la fin de l'administration intraveineuse; 2) concentration résiduelle - avant l'introduction de la dose suivante. L'établissement de la concentration maximale non inférieure à la valeur seuil indique la suffisance de la dose utilisée d'aminoside, alors que ses taux élevés ne présentent pas de danger pour le patient. La concentration résiduelle dépassant le niveau thérapeutique indique l'accumulation du médicament et le danger d'effets toxiques. Dans ce cas, la dose quotidienne est réduite ou l'intervalle entre les doses uniques est allongé. Avec une seule administration de la totalité de la dose quotidienne, il suffit de déterminer uniquement la concentration résiduelle [2].

Les aminosides sont des médicaments ayant un faible niveau de toxicité générale. Cependant, ils sont caractérisés par des effets indésirables spécifiques, à savoir l'otoxicité et la néphrotoxicité. L'incidence de ces réactions varie selon le médicament. Dans les études cliniques, il a été montré que l’incidence de la néphrotoxicité avec l’utilisation de la nétilmicine est de 2,8%, l’amikacine - 8,5%, la gentamicine - 11,1% et la tobramycine - 11,5% [9]. Des réactions ototoxiques sont observées chez 2,3% des patients ayant reçu de la nétilmicine, 7,7% qui ont reçu de la gentamicine, 9,7% - tobramycine et 13,8% - amikacine [9]. L'ototoxicité se manifeste à la fois sous la forme de troubles vestibulaires (plus souvent lors de l'utilisation de la streptomycine, de la gentamicine, de la tobramycine) et sous la forme d'une déficience auditive (amikacine, nétilmicine). La déficience auditive et les lésions du nerf cochléaire vestibulaire peuvent être irréversibles, la probabilité de ces réactions augmente avec une augmentation de la dose du médicament, avec des traitements prolongés, chez les patients âgés et les patients présentant une déficience initiale de l'aide auditive. En revanche, les dysfonctionnements rénaux avec les aminosides sont le plus souvent réversibles. La gentamicine est hautement néphrotoxique; l'amikacine et la nétilmicine sont les médicaments les plus sûrs. Dans certains cas, l'utilisation d'aminosides s'accompagne d'une altération de la conduction neuromusculaire, du développement de paresthésies, de neuropathies périphériques.

Du point de vue de la prévention du développement d'effets indésirables, le plus important est le contrôle précédemment noté des principaux paramètres pharmacocinétiques, qui doivent être limités à des limites spécifiées (tableaux 3 et 4). L'utilisation simultanée d'aminosides avec d'autres médicaments excrétés du corps par excrétion rénale est également l'un des facteurs de risque qui affectent la fréquence ou le degré de manifestation des effets indésirables. L'utilisation des aminosides n'est pas recommandée avec l'amphotéricine B, le cisplatine, les myorelaxants et la vancomycine.

Pendant longtemps, les aminosides sont des médicaments antibactériens largement utilisés et sont inclus dans les normes pour le traitement des infections de localisation variée (tableau 5). Au stade actuel, l'importance pratique de ce groupe d'antibiotiques est principalement associée au traitement des infections nosocomiales causées principalement par des microorganismes Gram négatifs. Les principales indications d'utilisation des aminosides de génération II et III sont des infections sévères: septicémie, endocardite septique, ostéomyélite, infections de la peau et des tissus mous, pneumonie nosocomiale, formes généralisées d'infections des plaies et brûlures, péritonites, complications purulentes postopératoires, infections des reins et des voies urinaires, etc. Dans la plupart des cas, les aminosides sont prescrits en association avec du bêta-lactame et des antibiotiques anti-anaérobies. Il est à noter que seule l'amikacine peut servir de moyen de thérapie empirique, puisque plus de 70% des souches de bactéries à Gram négatif y restent très sensibles. La prescription d'autres aminosides est recommandée après confirmation de la sensibilité à la gentamicine ou à un antibiotique spécifique des pathogènes sécrétés.

Résistance des microorganismes aux aminosides

Malheureusement, plus d'un demi-siècle d'utilisation des aminosides, y compris pour des indications déraisonnables (infections des voies respiratoires acquises en communauté, etc.), a conduit à l'émergence et à la propagation de souches résistantes de micro-organismes [10]. En particulier, en Russie, le niveau de résistance aux aminosides, principalement à la gentamicine, dépasse celui de la plupart des autres pays [11].

La formation de résistance aux aminosides est principalement due à l'inactivation enzymatique des antibiotiques par modification [11, 12]. Les molécules modifiées perdent leur capacité à se lier aux ribosomes et à supprimer la synthèse des protéines dans les microorganismes. Il existe trois groupes d'enzymes de modification des aminosides (AMF): les acétyltransférases (AAS), qui fixent une molécule d'acide acétique, les phosphorotransférases (APH), fixent une molécule d'acide phosphorique, le nucléotidyle ou l'adénylyltransférase (ANT), qui se fixent à une molécule nucléotidique. En général, c'est la gentamicine qui est un substrat pour une quantité significativement plus importante d'AMP que les autres aminosides des générations II et III, qui détermine le niveau élevé de résistance à cet antibiotique. Au contraire, la possibilité de modifier l'amikacine détermine la plus petite quantité d'AMP parmi les aminosides; par conséquent, un certain nombre de bactéries résistantes à la gentamicine, à la nétilmicine et à d'autres médicaments de ce groupe y restent sensibles..

Selon les données sur la résistance aux antibiotiques en Russie pour la période 2002-2004, une résistance extrêmement élevée des souches nosocomiales de P. aeruginosa et Klebsiella pneumoniae a été observée à la gentamicine, s'élevant respectivement à 74,9% et 76,5% - Fig. 2, fig. 3 [13]. Le plus actif contre ces agents pathogènes est l'amikacine, à laquelle jusqu'à 35,8% des souches de K. pneumoniae et 42,9% des souches de P. aeruginosa sont insensibles.

Dans une autre étude (Micromax), menée dans les hôpitaux de Moscou, Smolensk et Ekaterinbourg, la fréquence d'isolement des souches de P. aeruginosa et K. pneumoniae insensibles à l'amikacine était respectivement de 11% et 10,8% [14]. À cet égard, il est extrêmement important de se laisser guider précisément par les données locales sur la résistance aux antibiotiques des agents pathogènes..

Utilisation des aminosides dans le traitement des infections des voies respiratoires

En raison du fait que les aminosides ne sont pas actifs contre le principal agent causal des infections des voies respiratoires communautaires - S.pneumoniae, ils ne peuvent pas être utilisés pour traiter la pneumonie communautaire (à la fois en ambulatoire et en milieu hospitalier) et d'autres infections communautaires des voies respiratoires supérieures et inférieures.... Peut-être que la seule situation clinique justifiant la nomination d'aminosides est une pneumonie communautaire sévère causée par P. aeruginosa. Dans ce cas, la ceftazidime, le céfépime, la céfopérazone / sulbactam, la ticarcilline / clavulanate, la pipéracilline / tazobactam, les carbapénèmes (méropénem, ​​imipénem) ou la ciprofloxacine sont utilisés, ou dans le schéma de monothérapie ou en association avec les aminoglycosides de la génération III, on préfère 15 - aminoglycosides II..

Abcès pulmonaire et empyème pleural

Les agents responsables potentiels des abcès pulmonaires sont des microorganismes anaérobies - Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp. ou des associations de bactéries anaérobies et aérobies (tout d'abord, des représentants de la famille des Enterobacteriacea - K. pneumoniae et K. oxytoca) [16]. Les experts russes recommandent l'utilisation d'aminopénicillines protégées par un inhibiteur (amoxicilline / clavulanate, ampicilline / sulbactam) ou de céfopérazone / sulbactam comme médicaments de choix. En l'absence de ces antibiotiques ou de leur inefficacité, les carbapénèmes, les pénicillines protégées par un inhibiteur (ticarcilline / clavulanate, pipéracilline / tazobactam), ou des associations de clindamycine avec des aminosides de générations II et III peuvent être utilisées [17].

Dans l'étiologie de l'empyème pleural, le rôle principal est joué par les bactéries à Gram négatif (15–32%) et les anaérobies (5–19%). S. aureus représente 7 à 15% des cas, S. pneumoniae est isolé chez 5 à 7% des patients, H. influenzae est encore moins fréquent. Dans 20 à 25% des cas, des associations microbiennes sont retrouvées, principalement des anaérobies et des aérobies, représentés par des bactéries à Gram négatif [18]. L'antibiothérapie doit, si possible, être effectuée à dessein, c'est-à-dire en tenant compte des données de l'examen microbiologique du contenu de la cavité pleurale. Dans l'empyème pleural aigu post-pneumonique causé par S. pneumoniae et S. pyogenes, les céphalosporines des générations II-IV en monothérapie sont utilisées comme médicaments de choix. Une alternative est les lincosamides ou la vancomycine. Pour l'empyème post-pneumonique aigu staphylococcique, l'oxacilline ou la céfazoline est utilisée; les lincosamides, l'acide fusidique, la vancomycine et le linézolide sont considérés comme des alternatives. Dans le cas de l'empyème pleural post-pneumonique aigu causé par Haemophilus influenzae, les médicaments de choix sont les céphalosporines de génération III ou IV. Une alternative à eux sont les aminopénicillines «protégées» (amoxicilline / clavulanate, ampicilline / sulbactame) ou les fluoroquinolones.

Dans l'étiologie de l'empyème pleural subaigu et chronique, le rôle principal est joué par les streptocoques anaérobies, bactéroïdes, souvent en association avec des micro-organismes de la famille des Enterobacteriaceae. Les médicaments de première ligne dans ce cas sont les aminopénicillines «protégées» - amoxicilline / clavulanate ou ampicilline / sulbactam. Le lincosamide en association avec un aminoside de deuxième ou troisième génération, ou des céphalosporines de deuxième à quatrième génération, ou des carbapénèmes (imipénem, ​​méropénem), ou ticarcilline / clavulanate ou pipéracilline / tazobactam sont recommandés comme médicaments alternatifs [17]. Dans l'empyème de la plèvre, en règle générale, il est impossible de guérir le patient sans chirurgie et, dans la plupart des cas, un drainage par thoracotomie est nécessaire, moins souvent une thoracoscopie et une décortication sont utilisées.

Pneumonie nosocomiale

La pneumonie nosocomiale (NP) occupe la deuxième place parmi toutes les infections nosocomiales (13–18%) et est l'infection la plus fréquente (≥ 45%) dans les unités de soins intensifs (USI) [19, 23]. La NP se développe en moyenne chez 0,5 à 1% de tous les patients hospitalisés et chez 10 à 20% de ceux hospitalisés en USI. Une catégorie particulière de NP chez les patients sous ventilation mécanique (pneumonie sous ventilation assistée - PAV) se développe chez 9 à 27% du nombre total de patients intubés. En termes de mortalité, NP est le leader des infections nosocomiales, provoquant la mort en moyenne de 30 à 70% des patients [20, 21].

Le NP est le plus souvent causé par des microorganismes aérobies à Gram négatif - P. aeruginosa, E. coli, K. pneumoniae et Acinetobacter spp. (fig.4). Récemment, il y a eu une augmentation du taux de détection de S. aureus, y compris MR (SARM) [21]. La plupart des cas de NP ont une étiologie polymicrobienne [22]. La fréquence d'apparition d'agents pathogènes multirésistants dépend de la population de patients (le plus souvent chez les patients atteints de maladies chroniques sévères, de facteurs de risque de pneumonie et de développement tardif de pneumonie> 5 jours), de l'hôpital et du type de service, ce qui indique un besoin urgent d'obtenir des données locales.

Lors du choix des antibiotiques pour l'antibiothérapie empirique de la NP, il est nécessaire de se concentrer principalement sur les données locales sur la résistance aux antibiotiques des agents pathogènes. Il convient de rappeler que ces données doivent être mises à jour périodiquement, car la résistance bactérienne peut évoluer au fil du temps en fonction de la structure et de la fréquence d'utilisation des antibiotiques..

Actuellement, une approche de l'antibiothérapie de la NP est recommandée, en fonction du moment du développement de la maladie. Pour une NP précoce (≤ 5 jours) qui se développe chez des patients sans facteurs de risque, utiliser les céphalosporines de générations III et IV, l'amoxicilline / clavulanate, la lévofloxacine, la moxifloxacine, la ciprofloxacine et l'ertapénème en monothérapie.

Au contraire, chez les patients atteints de NP tardive (> 5 jours) ou en présence de facteurs de risque de pathogènes multirésistants, une association est recommandée - céphalosporine ou carbapénem antipseudomonale ou céfopérazone / sulbactam en association avec l'amikacine ou la fluoroquinolone à activité pseudomonale.

Les aminosides sont également utilisés en association avec le carbapénème pour les NP d'étiologie établie, en particulier, causées par E. coli, K. pneumoniae, d'autres micro-organismes Gram négatif-
(Enterobacter spp., Morganella spp., Serratia spp.), P. aeruginosa ou Acinetobacer spp. (tableau 7).

La durée traditionnelle de la thérapie NP est de 14 à 21 jours, mais la tactique moderne de prise en charge des patients atteints de PAC envisage de réduire la durée de l'antibiothérapie à 7 jours dans le cas d'une thérapie empirique initiale efficace [21]. Lors de l'utilisation d'aminosides pour un traitement empirique combiné, leur utilisation peut être interrompue après 5 à 7 jours chez les patients présentant une efficacité clinique du traitement.

En conclusion, il convient de noter une fois de plus que l'utilisation d'aminosides pour le traitement des infections des voies respiratoires communautaires est inacceptable, pour les infections nosocomiales les aminosides (nétilmicine, amikacine) ne doivent être utilisées que dans certaines situations cliniques et uniquement en association avec d'autres médicaments antibactériens..

Groupe pharmacologique - Aminosides

Les médicaments du sous-groupe sont exclus. Activer

La description

Les aminosides (aminoglycoside aminocyclitols) sont un groupe d'antibiotiques naturels et semi-synthétiques, similaires dans la structure chimique, le spectre d'activité antimicrobienne, les propriétés pharmacocinétiques et le spectre des effets secondaires. Le nom général «aminosides» des composés de ce groupe a été obtenu en relation avec la présence dans la molécule d'aminosaccharides liés par une liaison glycosidique avec un fragment aglycone - hexose (aminocyclitol). L'hexose est représenté par la streptidine (streptomycine) ou la 2-désoxy-D-streptamine (autres aminosides). La quantité de résidus de sucre aminé dans différents aminosides est différente. Par exemple, la néomycine en a 3, la kanamycine et la gentamicine - 2. Actuellement, le groupe des aminosides comprend plus de 10 antibiotiques naturels produits par les champignons radiants Actinomyces (néomycine, kanamycine, tobramycine, etc.), Micromonospora (gentamycine, etc.) et plusieurs semi-synthétiques obtenu sur leur base (par exemple, l'amikacine - est un dérivé de la kanamycine A et est obtenu à partir de celle-ci). Le groupe des aminosides comprend également un antibiotique aminocyclitol naturel de structure similaire, la spectinomycine, qui ne contient pas d'aminosaccharides.

Le mécanisme d'action des antibiotiques-aminosides est associé à une inhibition irréversible de la synthèse protéique au niveau des ribosomes chez les microorganismes qui y sont sensibles. Contrairement à d'autres inhibiteurs de la synthèse des protéines, les aminosides ont un effet bactéricide plutôt que bactériostatique. Les aminosides pénètrent dans les cellules bactériennes par diffusion passive à travers les pores de la membrane externe et par transport actif. Le transport des aminosides à travers la membrane cytoplasmique dépend du transfert d'électrons dans la chaîne respiratoire; cette étape de leur entrée dans la cellule, la soi-disant le stade volatil I est limitatif. Le transport des aminosides à travers la membrane cytoplasmique est ralenti ou complètement bloqué en présence d'ions Ca 2+ ou Mg 2+, en milieu hyperosmolaire, à de faibles pH et en conditions anaérobies. Par exemple, l'activité antibactérienne des aminosides est considérablement réduite dans l'environnement anaérobie des abcès et dans l'urine d'acide hyperosmolaire.

Après être entrés dans la cellule, les aminosides se lient à des protéines de récepteur spécifiques sur la sous-unité 30S des ribosomes bactériens. La sous-unité 30S se compose de 21 protéines et d'une molécule d'ARNr 16S (ARN ribosomal). Par exemple, au moins trois protéines et, éventuellement, l'ARNr 16S sont impliqués dans la liaison de la streptomycine aux ribosomes. Les aminosides perturbent la synthèse des protéines ribosomales de plusieurs manières: 1) les antibiotiques se lient à la sous-unité 30S du ribosome et perturbent l'initiation de la synthèse des protéines, fixant un complexe constitué de sous-unités 30S et 50S sur le codon d'initiation de l'ARNm; cela conduit à l'accumulation de complexes initiateurs anormaux (dits monosomes) et à la fin d'une traduction ultérieure; 2) en se liant à la sous-unité 30S du ribosome, les aminosides perturbent la lecture des informations de l'ARN, ce qui conduit à l'arrêt prématuré de la traduction et au détachement du complexe ribosomal de la protéine dont la synthèse n'est pas terminée; 3) en outre, les aminosides provoquent des substitutions d'acides aminés uniques dans la chaîne polypeptidique en croissance, entraînant la formation de protéines défectueuses.

Des protéines anormales synthétisées, incorporées dans la membrane cytoplasmique, peuvent perturber sa structure, changer la perméabilité et accélérer la pénétration des aminosides dans la cellule. Cette étape du transport des aminosides est la soi-disant. stade volatil II. À la suite de la destruction progressive de la membrane cytoplasmique, des ions, de grosses molécules et des protéines sont libérés de la cellule bactérienne. L'effet bactéricide des aminosides peut s'expliquer par le fait que la formation de polypeptides défectueux et l'inhibition de la synthèse de protéines normales dans une cellule microbienne conduit à une perturbation des fonctions importantes de la cellule qui soutiennent sa viabilité, incl. à la perturbation de la structure et de la fonction de la membrane cytoplasmique des bactéries et, finalement, conduit à la mort cellulaire.

Référence historique. Les aminosides sont l'un des premiers antibiotiques. Le premier aminoside, la streptomycine, a été isolé par Z.A. Waxman et ses collègues en 1943 du champignon radiant Streptomyces griseus. La streptomycine a été le premier agent chimiothérapeutique largement utilisé pour le traitement de la tuberculose, y compris la méningite tuberculeuse.

En 1949, la néomycine a été isolée de la culture de Streptomyces fradiae par Waxman et Lechevalier. La kanamycine, un antibiotique produit par Streptomyces kanamyceticus, a été obtenue pour la première fois par Umezawa et ses collaborateurs au Japon en 1957. La gentamycine, un antibiotique produit par les actinomycètes du genre Micromonospora, a été étudiée et décrite pour la première fois par M. Weinstein et ses collaborateurs en 1963. Tobramycine et amika ont été introduits dans la pratique clinique dans les années 70.

La nétilmicine a des caractéristiques similaires à celles de la gentamicine et de la tobramycine. Cependant, la fixation d'un groupe éthyle au groupe amino à la première position du cycle 2-désoxystreptamine protège la molécule de la dégradation enzymatique. À cet égard, la nétilmicine n'est pas inactivée par de nombreuses bactéries résistantes à la gentamycine et à la tobramycine. La nétilmicine a un effet ototoxique moins prononcé que les autres aminosides.

Il existe différentes classifications des aminosides, incl. par la séquence de l'introduction des médicaments dans la pratique médicale, par le spectre de l'activité antimicrobienne, par les particularités du développement de la résistance secondaire des micro-organismes à leur égard.

Ainsi, selon l'une des classifications, le premier groupe comprend les premiers aminosides naturels qui ont trouvé une application pour le traitement des maladies infectieuses: streptomycine, néomycine, monomycine (paromomycine), kanamycine. Le deuxième groupe comprend des aminosides naturels plus modernes: gentamicine, sisomycine, tobramycine. Le troisième groupe est constitué d'aminosides semi-synthétiques: amikacine, nétilmicine, isépamycine (pas encore homologués en Russie).

Selon la classification présentée par I. B. Mikhailov (sur la base du spectre d'action et des caractéristiques de l'émergence de la résistance), il existe quatre générations d'aminosides:

1ère génération: streptomycine, néomycine, kanamycine, monomycine.

2ème génération: gentamicine.

3ème génération: tobramycine, amikacine, nétilmicine, sisomycine.

Génération IV: isépamycine.

Les antibiotiques aminosides ont un large spectre d'activité antimicrobienne. Ils sont particulièrement efficaces contre la flore aérobie à Gram négatif, incl. famille des Enterobacteriaceae, y compris Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. Actif contre les bâtonnets à Gram négatif d'autres familles, incl. Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. Parmi les bactéries à Gram positif, les cocci à Gram positif sont principalement sensibles aux aminosides - Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis.

Les aminosides individuels diffèrent par leur activité et leur spectre d'action. Les aminosides de la 1ère génération (streptomycine, kanamycine) sont les plus actifs contre M. tuberculosis et certaines mycobactéries atypiques. La monomycine est moins active sur certains aérobies à Gram négatif et staphylocoques, mais elle est active sur certains protozoaires.

Tous les aminoglycosides des générations II et III, contrairement aux aminosides de la génération I, sont actifs contre Pseudomonas aeruginosa. Selon le degré d'action antibactérienne contre les souches de Pseudomonas aeruginosa, la tobramycine est l'un des aminosides les plus actifs.

Le spectre d'action antimicrobienne de la sisomycine est similaire à celui de la gentamicine, mais la sisomycine est plus active que la gentamicine contre différentes espèces de Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp..

La spectinomycine est active in vitro contre de nombreux micro-organismes Gram-positifs et Gram-négatifs, mais son activité contre les gonocoques, y compris les souches résistantes à la pénicilline, est d'importance clinique. Dans la pratique clinique, la spectinomycine est utilisée comme agent alternatif pour le traitement de la gonorrhée chez les patients présentant une hypersensibilité à la pénicilline ou une résistance gonococcique à la pénicilline et à d'autres médicaments.

L'amikacine est l'un des aminosides les plus efficaces. L'amikacine est un dérivé de la kanamycine A avec le spectre d'action le plus large par rapport aux autres aminosides, y compris les bactéries aérobies à Gram négatif (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli, etc.) et Mycobacterium tuberculosis. L'amikacine est résistante aux enzymes qui inactivent d'autres aminosides et peut rester active contre les souches de Pseudomonas aeruginosa résistantes à la tobramycine, à la gentamicine et à la nétilmicine. Selon certains rapports, l'amikacine est le plus préférable pour le traitement empirique des états urgents, car plus de 70% des souches de bactéries Gram négatif et Gram positif sont sensibles à son action. Dans le même temps, d'autres aminosides ne doivent être utilisés dans des conditions sévères qu'après confirmation de la sensibilité des microorganismes sécrétés à la gentamicine et à d'autres médicaments de ce groupe, sinon le traitement peut être inefficace..

Streptococcus spp. Sont modérément sensibles ou résistants aux aminosides, la plupart des microorganismes intracellulaires, les anaérobies sont résistants: Bacteroides spp., Clostridium spp. L'isépamycine (génération IV d'aminosides) est en outre active contre Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp..

Les aminosides peuvent avoir un effet postantibiotique, qui dépend de la souche du micro-organisme et de la concentration de médicaments au centre de l'infection.

L'utilisation à long terme et généralisée des aminosides a conduit au développement (environ au milieu des années 70) de la résistance acquise de nombreuses souches de micro-organismes. Trois mécanismes possibles pour le développement de la résistance aux médicaments chez les bactéries ont été établis:

1) inactivation enzymatique - la production d'enzymes par des bactéries qui modifient les antibiotiques;

2) une diminution de la perméabilité de la membrane cytoplasmique (violation des systèmes de transport de la cellule);

3) modification de la cible d'action - la sous-unité 30S du chromosome bactérien (la protéine réceptrice de la sous-unité 30S peut être absente ou modifiée à la suite d'une mutation chromosomique).

Le quatrième mécanisme de résistance aux aminosides est décrit - le soi-disant. résistance naturelle. Ainsi, les micro-organismes facultatifs existant dans des conditions anaérobies sont généralement résistants aux aminosides, car ils n'ont pas de transport de médicaments dépendant de l'oxygène dans la cellule.

La résistance acquise est souvent basée sur l'inactivation de l'aminoside par des enzymes bactériennes. C'est le principal type de résistance parmi les bactéries Gram-négatives du groupe intestinal, qui est contrôlée par les plasmides.

Trouvé trois classes d'enzymes qui détruisent / modifient les aminosides (les soi-disant enzymes de modification des aminoglycosides, AHMP) - acétyltransférases (l'abréviation acceptée AAC), phosphotransférase (APH), nucléotidyltransférase (adénylyltransférase, ANT). Chaque enzyme est de plusieurs types. Plus de 50 AGMP sont connus. Il existe au moins 4 types d'AAC, au moins 5 types d'ANT, plus de 10 types d'APH. Les acétyltransférases agissent sur les groupes amino, tandis que les phosphotransférases et les nucléotidyltransférases agissent sur les groupes hydroxyle de la molécule d'aminoside. En raison des processus d'acétylation, de phosphorylation et d'adénylation, la structure de la molécule d'antibiotique change, ce qui ne lui permet pas de se lier au ribosome bactérien, en conséquence, l'aminoside n'inhibe pas la synthèse des protéines et la cellule reste viable.

Les enzymes inactivantes sont codées par des gènes plasmidiques, qui sont principalement transmis lors de la conjugaison. La large diffusion de la résistance plasmidique, en particulier parmi les souches hospitalières de micro-organismes, limite considérablement l'utilisation des aminosides. L'amikacine est plus résistante à l'action des enzymes bactériennes (en raison de la présence de radicaux latéraux).

Les AGMP sont localisées principalement dans l'espace périplasmique de la cellule et ne sont pas excrétées dans l'espace extracellulaire. Le plus grand nombre d'AGMP est caractéristique des bactéries gram-négatives et détermine le développement d'une résistance croisée au sein du groupe aminoside. Le nombre d'enzymes de modification dans les bactéries à Gram positif est beaucoup moins.

On pense qu'il est impossible de synthétiser un aminoside qui ne subira pas d'inactivation par des enzymes bactériennes, car il existe une relation entre l'activité bactérienne d'un antibiotique et la présence de groupes fonctionnels modifiables dans sa structure..

La résistance secondaire des microorganismes aux aminosides se développe rapidement - type de résistance «streptomycine». L'association d'aminosides et de bêta-lactamines peut empêcher le développement d'une résistance de micro-organismes pendant le traitement en raison de la synergie de l'action antibactérienne.

Les aminosides de la 1ère génération sont soumis à l'action de 15 enzymes, de la 2ème génération - 10 enzymes, et 3 enzymes peuvent agir sur les aminosides des 3ème et 4ème générations. À cet égard, si les médicaments de la génération III se sont révélés inefficaces dans le traitement d'une maladie infectieuse, cela n'a aucun sens de prescrire des aminosides de générations I ou II..

La résistance des microorganismes aux aminosides, causée par des modifications de la structure des ribosomes, est relativement rare (à l'exception de la streptomycine). La modification des ribosomes sous-tend la résistance à la streptomycine chez 5% des souches de Pseudomonas aeruginosa et dans la moitié des souches d'Enterococcus spp. Pour de telles souches d'entérocoques, l'association de la streptomycine avec des pénicillines n'a pas d'effet synergique in vitro, mais ces microorganismes sont généralement sensibles à l'association de la gentamicine avec des pénicillines, car ce mécanisme de développement de la résistance n'est pas typique de la gentamicine.

Il existe des bactéries dépendantes de la streptomycine qui utilisent cette substance pour se développer. Ce phénomène est associé à une mutation conduisant à des modifications de la protéine du récepteur P12.

La pharmacocinétique de tous les aminosides est approximativement la même. Les molécules d'aminosides sont des composés hautement polaires, et donc peu solubles dans les lipides et donc, lorsqu'elles sont ingérées, elles ne sont pratiquement pas absorbées par le tractus gastro-intestinal (moins de 2% entre dans la circulation systémique). Cependant, dans les maladies infectieuses du tractus gastro-intestinal, l'absorption augmente, de sorte qu'une ingestion prolongée peut entraîner une accumulation d'aminoside et l'apparition d'une concentration toxique. Les principales voies d'administration des aminosides pour leur usage systémique sont les voies intramusculaires et intraveineuses. La liaison des aminosides aux protéines sanguines est faible et varie pour différents médicaments de ce groupe de 0 à 30% (par exemple, la tobramycine ne se lie pratiquement pas aux protéines). Temps pour atteindre Cmax avec administration intramusculaire d'aminosides - 1 à 1,5 heure Chez les patients dans un état grave, en particulier en état de choc, l'absorption après injection intramusculaire peut ralentir en raison d'un mauvais apport sanguin aux tissus. Le temps nécessaire pour maintenir la concentration thérapeutique dans le sang administré toutes les 8 heures est d'environ 8 à 10 heures. Le volume de distribution (0,15-0,3 l / kg) est proche du volume de liquide extracellulaire et représente 25% de la masse maigre. En raison de leur polarité, les aminosides ne pénètrent pas dans la plupart des cellules. Ils sont principalement distribués dans le plasma sanguin et dans le liquide extracellulaire (y compris le liquide d'abcès, l'épanchement pleural, les liquides ascitique, péricardique, synovial, lymphatique et péritonéal), à l'exception du liquide céphalo-rachidien. Aux concentrations thérapeutiques chez l'adulte, les aminosides ne traversent pas la BHE; avec l'inflammation des méninges, la perméabilité augmente. Ainsi, par exemple, en l'absence d'inflammation, la concentration d'aminoside dans le liquide céphalo-rachidien peut être inférieure à 10% de la concentration sérique, tandis que dans la méningite, elle peut atteindre 20 à 50% du contenu dans le sang. Chez les nouveau-nés, des concentrations plus élevées dans le liquide céphalo-rachidien sont atteintes que chez les adultes. Cependant, il existe des tissus corporels dans lesquels les antibiotiques-aminosides pénètrent bien et où ils s'accumulent intracellulairement. Ceux-ci comprennent les organes avec une bonne irrigation sanguine - foie, reins (s'accumulent dans le cortex), tissu de l'oreille interne. Ainsi, la concentration d'aminosides dans l'oreille interne et les reins peut être 10 fois ou plus supérieure à leur niveau plasmatique. Dans les leucocytes polymorphonucléaires, les aminosides se retrouvent à des concentrations représentant environ 70% des concentrations extracellulaires. Les aminosides ne subissent pratiquement pas de biotransformation. Excrété par les reins par filtration glomérulaire inchangé, créant des concentrations élevées dans l'urine. Dans les cas où les aminosides sont pris par voie orale, 80 à 90% sont excrétés inchangés dans les fèces. De faibles concentrations sont notées dans la bile, le lait maternel et les sécrétions bronchiques. T1/2 du sang chez les adultes ayant une fonction rénale normale est d'environ 2 à 2,5 heures; chez les enfants, ce temps est plus long (en raison de l'immaturité des mécanismes d'excrétion). Ainsi, chez les nouveau-nés des premiers jours de la vie, T1/2 peut durer de 15 à 18 heures, raccourcissant de 21 jours de vie à 6 heures.1/2 augmente avec l'insuffisance rénale (7 fois ou plus). En cas de surdosage ou d'accumulation d'aminosides, l'hémodialyse et la dialyse péritonéale sont efficaces.

Les principales indications pour l'utilisation des aminosides sont des infections systémiques sévères causées principalement par des bactéries aérobies à Gram négatif et des staphylocoques (gentamicine, nétilmicine, amikacine, tobramycine, etc.). Les aminosides sont parfois prescrits empiriquement en monothérapie, plus souvent - si une étiologie mixte est suspectée - ils sont utilisés en association avec des bêta-lactamines et des médicaments actifs contre les anaérobies (par exemple, les lincosamides).

Les aminosides ont une gamme thérapeutique étroite et sont des composés plus toxiques que les antibiotiques d'autres groupes, ils ne doivent donc être prescrits que pour les maladies graves et uniquement dans les cas où des agents antibactériens moins toxiques sont inefficaces ou pour une raison quelconque.

Les aminosides peuvent être indiqués dans le traitement des infections nosocomiales (nosocomiales, du grec nosokomeo - soigner le patient) de différentes localisations, sont efficaces dans la bactériémie, la septicémie, avec suspicion de septicémie chez les patients atteints de neutropénie, avec endocardite, ostéomyélite, intra-abdominale compliquée, abcès dans la cavité abdominale). En urologie, ces médicaments sont utilisés (principalement en milieu hospitalier) dans le traitement des infections compliquées du système urinaire (formes sévères de pyélonéphrite, paranéphrite, urosepsis, anthrax rénal). Les aminosides sont utilisés dans le traitement des complications purulentes postopératoires, après des opérations sur les os et les articulations, pour la prévention des infections chez les patients atteints de neutropénie.

Les aminosides sont indiqués pour le traitement des maladies infectieuses dangereuses, incl. peste et tularémie (principalement streptomycine).

Les aminosides sont utilisés en association thérapeutique de la tuberculose: streptomycine - appartient au groupe des principaux médicaments antituberculeux, il est également utilisé pour traiter certaines infections rares; kanamycine et amikacine - sont des médicaments antituberculeux de réserve.

Pour des indications particulières (infections intestinales, décontamination intestinale sélective), les aminosides sont administrés par voie orale (néomycine, kanamycine).

Les conditions préalables à la nomination des aminosides sont:

- calcul strict de la dose en tenant compte du poids corporel, de l'âge du patient, de la fonction rénale, de la localisation et de la gravité de l'infection;

- respect du schéma posologique;

- surveiller la concentration d'une substance dans le sang;

- détermination du taux de créatinine dans le plasma sanguin (en raison d'une augmentation de T1/2 avec insuffisance rénale);

- audiométrie avant et après traitement.

En ophtalmologie, les aminosides (amikacine, gentamicine, néomycine, nétilmicine, tobramycine) sont utilisés par voie topique sous forme d'instillations, d'injections sous-conjonctivales et intravitréennes, ainsi que par voie systémique. Les solutions topiques sont préparées ex tempore. Les aminosides passent assez bien à travers la barrière hémato-ophtalmique. Avec une utilisation systémique, la concentration thérapeutique dans l'humidité de la chambre antérieure et dans le corps vitré est atteinte lentement (1 à 2 heures). Lorsqu'ils sont instillés dans le sac conjonctival, ils ne subissent pratiquement pas d'absorption systémique, se retrouvent à une concentration thérapeutique dans le stroma cornéen, humidité dans la chambre antérieure et vitré dans les 6 heures.

Les indications pour la nomination d'aminosides en pratique ophtalmique sont les maladies infectieuses et inflammatoires suivantes: blépharite, conjonctivite, kératoconjonctivite, kératite bactérienne, dacryocystite, uvéite, etc. Les aminosides sont également utilisés pour prévenir les complications infectieuses postopératoires et post-traumatiques. La streptomycine est la plus efficace pour traiter les lésions oculaires tuberculeuses.

Pour une utilisation topique en ophtalmologie et en oto-rhino-laryngologie pour une infection bactérienne purulente, des formes galéniques spéciales de gentamicine, tobramycine et néomycine ont été développées. Pour les infections à composante inflammatoire et allergique prononcée, les lekforms sont efficaces, incl. onguents avec un contenu supplémentaire de dexaméthasone ou de bétaméthasone.

Tous les antibiotiques aminosides ont des propriétés toxiques caractéristiques - ototoxicité (cochléaire et vestibulaire), néphrotoxicité et, moins souvent, neurotoxicité avec le développement d'un blocage neuromusculaire.

Le plus souvent, la néphro- et l'ototoxicité se manifestent chez les enfants, les patients âgés, avec une fonction rénale et auditive initialement altérée. Cependant, le développement d'une néphrotoxicité chez les enfants de moins de trois mois est moins probable que chez les adultes, car le mécanisme de capture de l'antibiotique aminoside par la bordure en brosse de l'épithélium rénal est encore sous-développé..

Selon des études animales et humaines, la néphro- et l'ototoxicité des antibiotiques-aminosides est due au fait qu'ils s'accumulent en concentrations élevées dans le cortex rénal, ainsi que dans l'endolymphe et la périlymphe de l'oreille interne..

L'ototoxicité des aminosides est une manifestation grave de leurs effets secondaires. L'accumulation de matière dans les cellules ciliées externes et internes de l'organe de Corti entraîne leurs changements. La diffusion inverse de la substance dans la circulation sanguine se produit lentement. T1/2 les aminosides des fluides de l'oreille interne sont 5 à 6 fois plus élevés que T1/2 du sang. Avec des concentrations sériques élevées d'aminosides dans le sang, le risque d'ototoxicité augmente..

La gravité des troubles auditifs et vestibulaires persistants dépend du nombre de cellules ciliées endommagées et augmente avec l'augmentation de la durée du traitement. Avec l'utilisation répétée d'aminosides, de plus en plus de cellules ciliées meurent, conduisant éventuellement à la surdité. Le nombre de cellules ciliées diminue avec l'âge, de sorte que l'ototoxicité est plus probable chez les patients plus âgés.

Bien que tous les aminosides soient capables de provoquer à la fois des troubles auditifs et vestibulaires, l'effet ototoxique de certains médicaments est partiellement sélectif. Ainsi, la streptomycine et la gentamicine provoquent généralement des troubles vestibulaires; amikacine, kanamycine et néomycine - auditive, tobramycine - les deux. La fréquence de l'effet ototoxique est difficile à évaluer. Selon l'audiométrie, il est en moyenne de 10 à 25%. Les troubles cochléaires chez les enfants peuvent se manifester par une surdité et chez les enfants de moins de 1 an, une surdité. Avec le développement d'un effet ototoxique, la perception des hautes fréquences (plus de 4000 Hz) est d'abord perturbée, ce qui peut être détecté par audiométrie, puis une perte auditive irréversible se produit, ce qui est perceptible pour le patient.

Les manifestations initiales d'ototoxicité étant réversibles, les patients prenant des antibiotiques aminosides à fortes doses et / ou pendant une longue période doivent être étroitement surveillés. Cependant, une perte auditive peut se développer plusieurs semaines après l'arrêt de l'antibiotique..

Pour l'usage parentéral, les plus ototoxiques: néomycine> monomycine> kanamycine> amikacine.

Les troubles vestibulaires peuvent se manifester par des étourdissements, une altération de la coordination des mouvements, des modifications de la démarche, etc. 4 semaines.

La néphrotoxicité des aminosides est due au fait qu'ils s'accumulent sélectivement dans les cellules épithéliales du cortex rénal et peuvent provoquer des modifications structurelles et fonctionnelles des tubules proximaux. À des doses modérées, l'épithélium tubulaire gonfle; à des doses élevées, une nécrose tubulaire aiguë peut se développer. L'effet néphrotoxique conduit à une augmentation des taux de créatinine sérique ou à une diminution de la clairance de la créatinine. Une insuffisance rénale légère et généralement réversible survient chez 8 à 26% des patients recevant des aminosides pendant plus de quelques jours. La néphrotoxicité dépend de la dose et est donc plus susceptible de survenir avec un traitement à long terme. L'effet néphrotoxique est renforcé si Cmin dans le sang dépasse le seuil d'action toxique. Les aminosides individuels diffèrent par le degré de néphrotoxicité, qui, selon les expérimentations animales, dépend de la concentration du médicament dans le cortex rénal. La néomycine, dans une plus grande mesure que les autres aminosides, s'accumule dans les reins et présente une néphrotoxicité élevée; elle est principalement utilisée par voie topique. La streptomycine et la nétilmicine ont la néphrotoxicité la plus faible. En comparaison avec la gentamicine, l'amikacine est moins néphrotoxique, mais un peu plus ototoxique (la partie auditive de la paire de nerfs crâniens VIII est plus souvent affectée par la partie vestibulaire). La probabilité d'ototoxicité est plus élevée en cas d'insuffisance rénale et de déshydratation, incl. brûler. Une administration unique d'une dose quotidienne (80 à 100% de la norme) réduit le risque d'effets toxiques tout en conservant la même efficacité clinique. Le degré de néphrotoxicité diminue dans l'ordre: gentamicine> amikacine> kanamycine> tobramycine. On suppose que les facteurs de risque d'effets néphrotoxiques sont la vieillesse, les maladies hépatiques et le choc septique. La conséquence la plus dangereuse des lésions rénales est l'élimination retardée de la substance, ce qui augmente encore la toxicité. Les cellules tubulaires proximales étant capables de se régénérer, le dysfonctionnement rénal est généralement réversible à moins que le patient n'ait des antécédents de maladie rénale..

Les aminosides peuvent altérer la transmission neuromusculaire en provoquant un blocage neuromusculaire. En raison de la faiblesse des muscles diaphragmatiques et autres muscles respiratoires, une paralysie respiratoire est possible. Selon des expériences animales, les aminosides inhibent la libération d'acétylcholine des terminaisons présynaptiques et réduisent la sensibilité des récepteurs n-cholinergiques à celle-ci sur les membranes postsynaptiques..

Le risque de cette complication augmente dans les cas suivants: la survenue d'une concentration toxique de médicaments dans le sang (8 à 10 fois supérieure à la concentration thérapeutique); prédisposition héréditaire ou acquise à une altération de la transmission neuromusculaire (par exemple, parkinsonisme, myasthénie grave); la période néonatale, en particulier chez les prématurés (chez les nouveau-nés, les réserves d'acétylcholine sont faibles et lorsque l'excitation se produit dans la fente synaptique, elle est moins libérée; de ​​plus, chez les enfants, l'activité de l'acétyl et de la butyrylcholinestérase, qui détruisent l'acétylcholine, est plus élevée); administration simultanée de relaxants musculaires et d'autres médicaments qui affectent la transmission neuromusculaire.

L'effet des aminosides sur la conduction neuromusculaire est nivelé par le calcium, par conséquent, les sels de calcium sont administrés par voie intraveineuse au patient pour traiter cette complication.

D'autres troubles neurologiques que les aminosides peuvent provoquer comprennent l'encéphalopathie et la paresthésie. La streptomycine peut endommager le nerf optique.

Les aminosides ne sont pas des allergènes puissants, de sorte que les éruptions cutanées, les démangeaisons et les œdèmes sont rares. Un effet irritant local avec la technique d'injection correcte se manifeste rarement..

La manifestation de l'effet toxique des aminosides est possible avec une application locale (en particulier dans le contexte d'une insuffisance rénale). Ainsi, avec une utilisation externe prolongée, en particulier sur de grandes zones de peau endommagée (plaies étendues, brûlures), le médicament est absorbé dans la circulation systémique. Les aminosides sont rapidement absorbés lorsqu'ils sont injectés dans des cavités séreuses, et un blocage neuromusculaire est possible.

Application pendant la grossesse. Tous les aminosides traversent le placenta, créant parfois des concentrations importantes dans le sang de cordon et / ou le liquide amniotique, et peuvent avoir des effets néphrotoxiques sur le fœtus (la concentration d'aminosides dans le sang fœtal est de 50% du taux dans le sang de la mère). En outre, certains rapports indiquent que certains aminosides (streptomycine, tobramycine) ont provoqué une perte auditive, allant jusqu'à une surdité congénitale bilatérale irréversible complète chez les enfants dont les mères ont reçu des aminosides pendant la grossesse. Les données sur l'utilisation d'autres aminosides pendant la grossesse sont insuffisantes; aucune étude adéquate et bien contrôlée de leur utilisation chez l'homme n'a été menée. À cet égard, l'utilisation d'aminosides pendant la grossesse n'est possible que pour des raisons de santé, lorsque les antibiotiques d'autres groupes ne peuvent pas être utilisés ou se sont révélés inefficaces..

Application pendant l'allaitement. Les aminosides passent dans le lait maternel en quantités variables, mais faibles (par exemple, jusqu'à 18 μg / ml pour la kanamycine). Cependant, les aminosides sont mal absorbés par le tractus gastro-intestinal et il n'y a pas de complications associées chez les enfants. Néanmoins, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement, car l'enfant est susceptible de développer une dysbiose..

Interaction avec d'autres médicaments. Les antibiotiques-aminosides sont pharmaceutiquement incompatibles avec les pénicillines, les céphalosporines, l'héparine sodique, le chloramphénicol (précipité). Il est impossible de prescrire simultanément, ainsi que dans les 2 à 4 semaines suivant le traitement par des aminosides, ototoxiques (furosémide, acide éthacrynique, polymyxines, glycopeptides, acide acétylsalicylique, etc.) et néphrotoxique (méthicilline, uréido- et carboxypénicillines, générations polymyxines, céphalcoménicillines, générations, acyclovir, ganciclovir, amphotéricine B, préparations de platine et d'or, dextranes - polyglukine, réopolyglucine, indométacine, etc.) fonds. Les myorelaxants augmentent le risque de paralysie respiratoire. L'indométacine, la phénylbutazone et d'autres AINS qui interfèrent avec le flux sanguin rénal peuvent ralentir l'élimination des aminosides du corps. Avec l'utilisation simultanée et / ou séquentielle de deux ou plusieurs aminosides (néomycine, gentamicine, monomycine et tobramycine, nétilmicine, amikacine), leur effet antibactérien est affaibli (compétition pour un mécanisme de «capture» par une cellule microbienne), et les effets toxiques sont renforcés. Avec une utilisation simultanée avec des moyens d'anesthésie par inhalation, incl. Méthoxyflurane, médicaments curariformes, analgésiques opioïdes, sulfate de magnésium et polymyxines pour administration parentérale, ainsi que lors de la transfusion de grandes quantités de sang avec des conservateurs de citrate, le blocage neuromusculaire augmente.

Un antécédent de réactions d'hypersensibilité à l'un des aminosides est une contre-indication à la prescription d'autres médicaments de ce groupe en raison de la présence d'une hypersensibilité croisée. Avec l'utilisation systémique d'antibiotiques aminosides, il est nécessaire de comparer les risques et les bénéfices en présence des problèmes médicaux suivants: déshydratation, insuffisance rénale sévère avec azotémie et urémie, lésions de la paire VIII de nerfs crâniens, maladies de l'appareil auditif et vestibulaire, névrite du nerf auditif, myasthénie grave, parkinsonisme et botulisme (en raison du fait que les aminosides peuvent entraîner une altération de la transmission neuromusculaire, ce qui entraîne un affaiblissement supplémentaire des muscles squelettiques), période néonatale, prématurité des enfants, vieillesse.

Il convient de garder à l'esprit que les conditions contribuant à l'apparition de l'ototoxicité et de la néphrotoxicité sont: un excès prolongé (même dans une faible mesure) de la concentration thérapeutique du médicament dans le sang; maladies des reins et du système cardiovasculaire, conduisant au cumul; maladies qui facilitent la pénétration de l'aminoside dans le liquide céphalo-rachidien de l'oreille interne (otite moyenne, méningite, traumatisme à la naissance, hypoxie pendant l'accouchement, etc.), prise simultanée de médicaments otoxiques et néphrotoxiques.

Pour prévenir la néphrotoxicité des aminosides, une surveillance constante de la fonction rénale est nécessaire: analyse d'urine, prise de sang avec détermination de la créatinine et calcul de la filtration glomérulaire tous les trois jours (avec une diminution de cet indicateur de 50%, un arrêt du médicament est nécessaire), surveillance de la concentration du médicament dans le sang. Il faut garder à l'esprit que chez les patients présentant une insuffisance rénale, les aminosides s'accumulent et le risque d'action néphrotoxique augmente, et donc un ajustement posologique est nécessaire..

Pour éviter l'ototoxicité, il est nécessaire d'effectuer un contrôle audiométrique et de laboratoire au moins deux fois par semaine et également une surveillance attentive des concentrations d'aminosides dans le sang..

En raison de la possibilité d'altération de la transmission neuromusculaire pendant le traitement par des aminosides, ces médicaments ne doivent pas être prescrits aux patients atteints de myasthénie grave, en arrière-plan et après l'administration de myorelaxants..

Étant donné que la pharmacocinétique des aminosides est variable et qu'il est possible que les concentrations thérapeutiques soient dépassées, il est nécessaire de surveiller la concentration de médicaments dans le sang pendant le traitement. Les concentrations sanguines maximales varient d'un patient à l'autre et dépendent du volume de distribution. Le volume de distribution est associé au poids corporel, au volume de liquide et de tissu adipeux et à l'état du patient. Par exemple, le volume de distribution est augmenté chez les patients souffrant de brûlures étendues, d'ascite et, inversement, est réduit dans la dystrophie musculaire..

Pour les aminosides T1/2 de l'oreille interne et des reins peuvent atteindre 350 heures ou plus. Des traces d'antibiotiques dans le sang sont déterminées pendant deux semaines ou plus après l'arrêt du traitement. À cet égard, il est impossible d'effectuer un deuxième traitement avec des aminosides dans les 2-4 semaines après la dernière dose du médicament dans ce groupe en raison de la forte probabilité d'effets secondaires..

En pratique dentaire, les aminosides sont utilisés pour l'ostéomyélite et d'autres processus graves causés par une flore multi-résistante à d'autres antibiotiques, ainsi que par voie topique (gentamicine) pour la parodontite, la stomatite, la chéilite.

Chez les nourrissons ayant reçu de la streptomycine à des doses dépassant les doses maximales recommandées, une dépression du SNC (stupeur, léthargie, coma ou dépression respiratoire profonde) a été notée. Il faut se rappeler que tous les aminosides peuvent provoquer un blocage de la transmission neuromusculaire. Des précautions doivent être prises (y compris lors de l'utilisation d'amikacine, de gentamicine, de kanamycine, de nétilmicine et de tobramycine) en cas d'utilisation chez les prématurés et les nouveau-nés, car leur fonction rénale est sous-développée et cela peut conduire à une augmentation de T1/2 et la manifestation d'effets toxiques.

En conclusion, il convient de noter que les aminosides sont des antibiotiques bactéricides d'un large spectre d'action avec une efficacité prédominante contre la flore aérobie à Gram négatif. Malgré le fait que les aminosides sont plus toxiques que les autres antibiotiques, ils n'ont pas perdu de leur valeur et sont utilisés pour traiter les infections sévères, incl. endocardite, septicémie, tuberculose. Les caractéristiques importantes de l'action des aminosides comprennent leur activité contre la plupart des agents responsables de maladies infectieuses dangereuses..